Все, что Вы хотите знать о нашей компании.
Фармакодинамика
Фармакологическое действие: Фармакодинамика
Механизм действия
Терипаратид — рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон, получаемый с использованием штамма Escherichia coli (с помощью технологии рекомбинирования ДНК). Эндогенный паратиреоидный гормон (ПТГ), представляющий собой последовательность из 84 аминокислотных остатков, является основным регулятором кальциевого и фосфорного метаболизма в костях и почках. Терипаратид (рекомбинантный человеческий ПТГ (1-34)) является активным фрагментом эндогенного человеческого ПТГ. Физиологическое действие ПТГ заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. ПТГ опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками.
Фармакодинамические свойства
Биологическое действие ПТГ осуществляется за счет связывания со специфическими ПТГ-рецепторами на поверхности клеток. Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на кости и почки, как и ПТГ.
Ежедневное однократное введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костно-специфической щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа (PICP). Повышение содержания маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением уровня маркеров костной резорбции в моче: N-телопептида (NTX) и дезоксипиридинолина (DPD), что отражает физиологическое взаимодействие процессов формирования и резорбции костной ткани в ремоделировании скелета.
Через 2 часа после введения терипаратида наблюдается кратковременное повышение концентрации сывороточного кальция, которое достигает максимальных значений через 4-6 часов и возвращается к исходным показателям в течение 16-24 часов. Кроме того, может наблюдаться транзиторная фосфатурия и незначительное кратковременное снижение содержания фосфора в сыворотке крови.
Клиническая эффективность
Постменопаузальный остеопороз
В основное клиническое исследование терипаратида было включено 1637 пациенток с постменопаузальным остеопорозом, средний возраст которых составил 69.5 лет
На момент начала исследования 90% пациенток перенесли 1 или более переломов позвонков и средняя минеральная плотность кости (МПК) позвонков была эквивалентна Т-критерию −2,6. Все пациентки ежедневно принимали 1000 мг кальция и. по меньшей мере. 400 ME витамина D.
Результаты терапии терипаратидом в течение до 24 месяцев (средняя длительность терапии составляла 19 месяцев) свидетельствуют о статистически значимом снижении частоты переломов. Частота возникновения новых переломов позвонков (?1 перелома, по результатам рентгенографии в начале и в конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 5,0% и 14,3% соответственно (р?0.001 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 65%).
Частота возникновения множественных переломов позвонков (?2 переломов, по результатам рентгенографии в начале и в конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,1% и 4.9% соответственно (р?0,001 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 77%).
Частота возникновения невертебральных низкоэнергетических переломов (переломов при минимальной травме) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 2,6% и 5,5% соответственно (р?0.025 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 53%).
Частота возникновения основных невертебральных низкоэнергетических переломов (бедренная кость, лучевая кость, плечевая кость, ребра, кости таза) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,5% и 3.9% соответственно (р?0,025 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 62%).
После 19 месяцев лечения (средняя длительность терапии) было отмечено увеличение МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости по сравнению с плацебо на 9% и 4% соответственно (р<0,001).
Наблюдение после окончания терапии: после окончания терапии терипаратидом 1262 женщины с постменопаузальным остеопорозом из основного исследования были включены в катамнестическое исследование. Основная цель исследования заключалась в сборе данных по безопасности терипаратида. В течение этого наблюдательного периода была разрешена другая терапия остеопороза и проводилась дополнительная оценка переломов позвонков. В среднем в течение 18 месяцев после прекращения терапии терипаратидом в группе пациенток, ранее принимавших терипаратид, число пациенток, по меньшей мере, с одним новым переломом позвонка было ниже на 41% по сравнению с группой плацебо (р=0.004).
В рамках открытого исследования 503 пациентки с постменопаузальным тяжелым остеопорозом и низкоэнергетическими переломами (переломы при минимальной травме) в течение предшествующих трёх лет (83% ранее получали терапию по поводу остеопороза) получали терипаратид на протяжении 24 месяцев. По истечении 24 месяцев МПК в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась по сравнению с началом исследования в среднем на 10,5%, 2,6% и 3,9% соответственно. С 18 до 24 месяцев МПК в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась на 1,4%, 1,2% и 1,6% соответственно.
Остеопороз у мужчин
В клиническом исследовании мужчин с остеопорозом, обусловленным гипогонадизмом (определенным по низкому уровню свободного тестостерона утром или повышенной концентрации фолликулостимулирующего гормона или лютеинизирующего гормона) или с идиопатическим остеопорозом приняли участие 437 пациентов, средний возраст которых составил 58.7 лет. На момент начала исследования МПК позвонков и шейки бедренной кости по Т-критерию составила от −2.2 до −2.1 соответственно. На момент начала исследования у 35% пациентов в анамнезе имели место переломы позвонков, у 59% пациентов -переломы другой локализации. Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и, по меньшей мере, 400 ME витамина D. Значительное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника было отмечено через 3 месяца. После 12 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 5% и 1% соответственно, по сравнению с плацебо.
Остеопороз при длительной терапии глюкокортикостероидами
Эффективность терипаратида при остеопорозе, обусловленном длительным лечением глюкокортикостероидами была доказана в ходе 18-месячного рандомизированного двойного слепого клинического исследования с активным препаратом сравнения (алендронат 10 мг/день; 428 пациентов, средний возраст которых составил 57 лет).
На момент начала исследования у 28% пациентов был зарегистрирован 1 и более перелом позвонков.
Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и 800 ME витамина D. В исследование было включено 277 женщин в постменопаузальном периоде, 67 женщин в пременопаузальном периоде и 83 мужчины. После 18 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника увеличилась на 7,2% (на 3.4% в группе алендроната, р<0,001), МПК проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,6% (на 2.2% в группе алендроната, р<0,01), МПК шейки бедра увеличилась на 3,7% (на 2.1% в группе алендроната. р<0.05).
У пациентов, принимавших терипаратид, в период исследования от 18 месяцев до 24 месяцев терапии МГ1К поясничного отдела позвоночника. проксимального отдела бедренной кости и шейки бедра увеличилась дополнительно на 1.7%, 0.9%. и 0.4% соответственно.
В группе терипаратида после 36 месяцев терапии новые переломы позвонков были выявлены у 1,7% пациентов (7,7% в группе алендроната, р=0,01), новые невертебральные переломы выявлены у 7.5% пациентов (7.0% в группе алендроната, р=0,84).
У женщин в пременопаузальном периоде после 18 месяцев терапии увеличение МПК было значительно выше в группе терипаратида по сравнению с алендронатом: МПК поясничного отдела позвоночника увеличилась на 4,2% (-1,9% в группе алендроната, р<0.001), МПК проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,8% (0,9% в группе алендроната. р=0,005).
Процессы минерализации происходят без признаков токсического действия на клетки костной ткани, а сформированная под воздействием терипаратида костная ткань имеет нормальное строение (без образования ретикулофиброзной костной ткани и фиброза костного мозга).
Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходных показателей костного метаболизма или величины МПК (снижение относительного риска возникновения новых переломов составляет 65%).
Фармакокинетика
Всасывание
Терипаратид хорошо всасывается при подкожном введении.
Распределение
Абсолютная биодоступность препарата составляет приблизительно 95%. Объем распределения приблизительно равен 1.7 л/кг. Максимальная концентрация терипаратида достигается через 30 минут после подкожного введения 20 мкг препарата и превышает в 4-5 раз верхнюю границу нормального уровня ПТГ, с последующим снижением концентрации до неопределяемых величин в течение 3 часов.
Метаболизм и выведение
Период полувыведения терипаратида при подкожном введении составляет около 1 часа, что отражает время, требуемое на абсорбцию.
Периферический метаболизм ПТГ происходит преимущественно в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующей экскрецией через почки.
Подобно эндогенному ПТГ терипаратид не накапливается в костях или других тканях.
Влияния возраста (возрастная группа от 31 до 85 лет) на фармакокинетику терипаратида не отмечено.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 72 мл/мин) фармакокинетика препарата не изменяется. Несмотря на то, что системная экспозиция терипаратида у мужчин ниже на 20-30%, чем у женщин, рекомендуемая доза терипаратида не меняется в зависимости от пола.
Показания
Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде
Лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом, у мужчин
Лечение у мужчин и женщин остеопороза с повышенным риском переломов, обусловленного длительной системной терапией глюкокортикостероидами.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к терипаратиду или вспомогательным веществам препарата;
Предшествующая гиперкальциемия;
Тяжелая почечная недостаточность;
Метаболические заболевания костей (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета) за исключением первичного остеопороза и остеопороза, обусловленного длительной системной терапией глюкокортикостероидами;
Повышение активности щелочной фосфатазы неясного генеза;
Предшествующая лучевая терапия костей скелета;
Метастазы в кости или опухоли костей в анамнезе;
Беременность и период грудного вскармливания;
Возраст до 18 лет.
С осторожностью
У больных в стадии обострения мочекаменной болезни или недавно ее перенесших, из-за возможного ухудшения состояния. При этом следует контролировать экскрецию кальция с мочой;
У больных с умеренными нарушениями функции почек;
Гиповитаминоз D, клинически значимая гипокальциемия.
Применение при беременности и лактации
Влияние терипаратида на развитие плода у человека не изучалось. Применение препарата у беременных женщин противопоказано.
Клинических исследований, направленных на выяснение, проникает ли терипаратид в грудное молоко, не проводилось. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозировка
П/к, в область бедра или живота. Рекомендованная доза терипаратида составляет 20 мкг, вводится 1 раз в день. Максимальная продолжительность лечения терипаратидом составляет 24 мес.
Эффективность и безопасность терипаратида при терапии более 2 лет не изучалась; вследствие этого терапия терипаратидом длительностью более 24 мес в течение жизни пациента не рекомендуется.
Рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D, если они поступают с пищей в недостаточном количестве. Дозировка не зависит от возраста пациента. Пациент должен быть обучен технике введения препарата (см. «Руководство по использованию шприц-ручки»).
Инструкция по использованию шприц-ручки
Препарат Форстео® представляет собой раствор в шприц-ручке, предназначенной для индивидуального использования. Для каждой инъекции требуется новая стерильная игла. Каждая упаковка с препаратом Форстео® содержит Руководство для пациентов, подробно описывающее правила обращения со шприц-ручкой.
Иглы для инъекций в комплект не входят. Шприц-ручка может использоваться с иглами для инсулиновых шприц-ручек (Becton Dickinson). Препарат должен вводиться сразу после того, как шприц-ручка извлечена из холодильника. После каждой инъекции шприц-ручка должна быть помещена в холодильник.
Колтер™ инъекция терипаратида. Руководство по применению
Перед использованием новой шприц-ручки Колтер™ следует полностью ознакомиться с данным Руководством по применению (на обеих сторонах).
Во время использования шприц-ручки Колтер™ необходимо четко следовать инструкциям.
Никому нельзя передавать свою шприц-ручку и свои иглы, т.к. это может привести к передаче инфекции.
Шприц-ручка Колтер™ содержит дозу лекарственного препарата на 28 дней.
Детали* шприц-ручки Колтер™
Пусковая кнопка (черная), стержень (желтый) с красной полосой, корпус (синий), картридж для лекарства, колпачок (белый), бумажный язычок, внутренний защитный колпачок, внешний защитный колпачок.
* (Иглы не входят в комплект. Для работы с данным устройством могут быть использованы иглы Becton, Dickinson and Company (BD) 29–31 калибра).
Перед каждой инъекцией необходимо вымыть руки. Подготовить место инъекции в соответствии с указаниями лечащего врача.
1. Снять белый колпачок.
2. Прикрепить новую иглу:
— сорвать бумажный язычок;
— вставить иглу непосредственно в картридж с лекарственным препаратом;
— плотно прикрутить иглу;
— снять внешний защитный колпачок и отложить в сторону, не выбрасывая.
3. Установить дозу:
— оттянуть черную пусковую кнопку до упора (если оттянуть черную пусковую кнопку не удается, следует обратиться к разделу Устранение неисправностей, проблема Д, на оборотной стороне);
— убедиться, что видна красная полоса;
— снять внутренний защитный колпачок и выбросить его.
4. Ввести дозу:
— аккуратно оттянуть участок кожи на бедре или животе и ввести иглу п/к;
— нажать черную пусковую кнопку до упора. Удерживая, медленно сосчитать до 5. Затем извлечь иглу.
5. Проверить дозу после инъекции:
— после извлечения иглы убедиться, что черная пусковая кнопка вдавлена до упора. Если желтый стержень не виден, инъекция была проведена правильно. Пациент не должен видеть желтый стержень. Если желтый стержень виден после проведения инъекции, не проводить повторную инъекцию в тот же день. Пациент должен установить шприц-ручку Колтер™ в исходное положение (см. Устранение неисправностей, проблема А, на оборотной стороне).
6. Удалить иглу:
— надеть внешний защитный колпачок на иглу;
— полностью открутить иглу, 3–5 раз повернув внешний защитный колпачок;
— снять иглу и утилизировать в соответствии с рекомендациями лечащего врача;
— снова надеть белый колпачок, поместить шприц-ручку Колтер™ в холодильник сразу же после использования.
Шприц-ручка Колтер™ инъекция терипаратида, устранение неисправностей
А. Желтый стержень по-прежнему виден, хотя пациент нажал черную пусковую кнопку. Как ему вернуть шприц-ручку Колтер™ в исходное положение?
Чтобы вернуть шприц-ручку Колтер™ в исходное положение, необходимо следовать нижеприведенным указаниям.
1) Если пациент уже произвел инъекцию, не производить повторную инъекцию в тот же день.
2) Удалить иглу.
3) Прикрепить новую иглу, снять внешний защитный колпачок и отложить в сторону, не выбрасывая.
4) Оттянуть черную пусковую кнопку до упора. Убедиться, что видна красная полоса.
5) Снять и выбросить внутренний защитный колпачок.
6) Направить иглу в пустую емкость. Вдавить черную пусковую кнопку до упора. Удерживая, медленно досчитать до 5. Пациент может увидеть вытекающую жидкость или капли жидкости. По окончании процедуры, черная пусковая кнопка должна быть вжата до упора.
7) Если желтый стержень по-прежнему виден, следует связаться с Компанией или лечащим врачом.
8) Надеть внешний защитный колпачок на иглу. Полностью открутить иглу, 3–5 раз повернув внешний защитный колпачок. Снять и утилизировать иглу в соответствии с рекомендациями лечащего врача. Снова надеть белый колпачок и поместить шприц-ручку Колтер™ в холодильник.
Данную проблему можно предотвратить, используя новую иглу для каждой инъекции, а также вдавливая черную пусковую кнопку до упора и медленно считая до 5.
Б. Как убедиться, что шприц-ручка Колтер™ работает?
Шприц-ручка Колтер™ разработана специально для введения полной дозы препарата при каждом использовании в соответствии с Руководством по применению. Когда черная пусковая кнопка вдавлена до упора, пациент может быть уверен, что введена полная доза препарата с помощью шприц-ручки Колтер™.
Чтобы шприц-ручка работала надлежащим образом, не забывать каждый раз использовать новую иглу.
В. В шприц-ручке виден воздушный пузырь.
Небольшой воздушный пузырь не повлияет на дозу препарата и не повредит пациенту. Пациент может продолжать введение дозы в обычном порядке.
Г. Пациент не может удалить иглу
1) Надеть внешний защитный колпачок на иглу.
2) Использовать внешний защитный колпачок для откручивания иглы.
3) Полностью открутить иглу, 3–5 раз повернув внешний защитный колпачок.
4) Если игла по-прежнему не удаляется, обратиться к кому-либо за помощью.
Д. Что делать, если пациент не может отжать черную пусковую кнопку?
Использовать новую шприц-ручку Колтер™ для введения дозы, соответствующей рекомендациям лечащего врача.
Это показывает, что использовано все возможное количество препарата, даже в том случае, если в картридже для лекарства еще остается некоторое его количество.
Уход и хранение
Уход за шприц-ручкой Колтер™. Протирать влажной тканью с внешней стороны; не помещать шприц-ручку Колтер™ в воду, не мыть и не чистить с помощью каких-либо жидкостей.
Хранение шприц-ручки Колтер™. Поместить шприц-ручку Колтер™ в холодильник сразу же после использования; ознакомиться с условиями хранения в Инструкции по применению лекарственного препарата и следовать им; не хранить шприц-ручку Колтер™ с прикрепленной иглой, поскольку это может привести к образованию воздушных пузырей в картридже с лекарством; хранить шприц-ручку Колтер™ с надетым белым колпачком; никогда не хранить шприц-ручку Колтер™ в морозильной камере; если лекарственный препарат был заморожен, выбросить устройство и использовать новую шприц-ручку Колтер™. Если пациент забыл поместить шприц-ручку Колтер™ в холодильник, не следует выбрасывать шприц-ручку. Поместить шприц-ручку в холодильник и связаться с Компанией-производителем.
Утилизация игл шприца-ручки и устройства шприц-ручки Колтер™
— перед утилизацией шприц-ручки Колтер™ убедиться, что игла шприца-ручки удалена;
— утилизировать шприц-ручку Колтер™ и использованные иглы в соответствии с правилами, рекомендованными лечащим врачом, локальными и ведомственными требованиями;
— утилизировать устройство в течение 28 дней после первого использования.
Особые указания
Забор крови для определения концентрации кальция в крови следует производить не ранее, чем через 16 часов после последнего введения Форстео®, так как может наблюдаться кратковременное повышение концентрации кальция в сыворотке крови после инъекции терипаратида. Постоянное наблюдение за концентрацией кальция во время лечения не требуется.
При приеме терипаратида могут наблюдаться редкие эпизоды кратковременной ортостатической артериальной гипотензии, которые возникают в течение 4 часов после введения препарата и проходят самостоятельно в течение от нескольких минут до нескольких часов при укладывании пациента в положении лежа на спине и не являются противопоказанием к дальнейшему лечению. Ввиду недостаточности клинических данных при длительном лечении терипаратидом, рекомендуемые сроки лечения не должны превышать 24 месяцев.
Терипаратид может вызывать незначительное увеличение концентрации кальция в моче, но по результатам клинических исследований частота гиперкальциурии при приеме терипаратида не отличается от таковой в группе плацебо.
Препарат Форстео® не подлежит использованию, если раствор в шприц-ручке мутный, окрашен или содержит инородные частицы.
Особые группы пациентов
Пациенты с гиперкальциемией
Действие терипаратида у пациентов с гиперкальциемией не изучалось, поэтому не следует назначать таким пациентам терипаратид из-за возможности прогрессирования гиперкальциемии. Перед началом лечения с применением терипаратида следует исключить гиперкальциемию, однако, регулярное наблюдение за концентрацией кальция в сыворотке крови не требуется.
Пациенты детского возраста
Действие терипаратида у пациентов детского возраста не изучалось. Терипаратид не следует применять у пациентов детского возраста или молодых людей с открытыми эпифизарными зонами роста.
Пациенты с нарушением функции почек
Действие терипаратида у пациентов с активным течением мочекаменной болезни не изучалось. У пациентов с мочекаменной болезнью (острое течение или недавнее обострение) не следует применять терипаратид по причине риска обострения данного заболевания.
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести необходимо проявлять осторожность при применении терипаратида. При легкой степени нарушения функции почек особая осторожность не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные о применении терипаратида у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют, в связи с чем терипаратид в этой группе пациентов должен применяться с осторожностью.
Сердечная недостаточность
У пациентов со стабильным течением хронической сердечной недостаточности (ХСН) после применения двух доз терипаратида по 20 мкг клинически значимых изменений фармакокинетики, артериального давления, частоты сердечных сокращений или других показателей безопасности выявлено не было. Коррекции дозы при применении препарата у пациентов с ХСН I-III функционального класса (по NYHA) не требуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Терипаратид оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. У некоторых пациентов, принимавших терипаратид, отмечались преходящие явления ортостатической артериальной гипотензии или головокружения. Пациентам с такими симптомами следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока симптомы не исчезнут.
Условия хранения
В холодильнике при температуре 2-8 °С. Не замораживать.
Препарат, находящийся в употреблении, следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Находящийся в употреблении препарат следует хранить не более 28 дней.
